Pankrácké náměstí vzniklo v roce 1931 a od té doby nese stále stejný název. Ten připomíná někdejší osadu Pankrác, tedy skupinu domků seskupených na počátku 19. století okolo kostela sv. Pankráce. V roce 1854 byla osada Pankrác spojena s Nuslemi v jednu katastrální obec. Výnosem z 31. prosince 1898 byly Nusle z osady povýšeny rovnou na město. Zmizel název Nusle – Pankrác a nové město pod jménem Nusle bylo v roce 1922 připojeno k Praze.
Dne 1. listopadu 1420 se na území dnešního Pankráckého náměstí odehrála velká bitva, která vešla do českých dějin jako bitva u Vyšehradu. Pokus krále Zikmunda o vyproštění obležené pevnosti skončil porážkou jeho vojska složeného z uherských, českých a moravských šlechtických oddílů. Přitom došlo k zničení zdejší osady Krušina, která tady byla již od konce 12. století.
Plocha náměstí je dnes rozčleněna četnými automobilovými a pěšími komunikacemi. Probíhá tudy i severojižní magistrála. Stalo se tak poté, co došlo k přemostění nuselského údolí. Nuselský most, tehdy ještě pod názvem most Klementa Gottwalda, začal sloužit 22. února 1973. Most je dvouúrovňový a v jeho dolním patře projíždějí vlaky metra, trasy C. Projektanty byli Vojtěch Michálek, Stanislav Hubička a Svatopluk Kobra.
Podobu Pankráckého náměstí a celého předpolí Nuselského mostu definitivně změnila výstavba Paláce kultury, dnes Kongresového centra. Jeho projektanty byli Jaroslav Mayer, Antonín Vaněk, Josef Karlík a Vladimír Ustohal. Grandiózní objekt paláce byl slavnostně otevřen 2. dubna 1981 a následně 6.-10. dubna téhož roku se v něm konal XVI. Sjezd KSČ.
